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Gli sviluppatori hanno confermato che il sistema di combattimento è stato migliorato, in quanto il sentimento di lotta per migliorare la IA, compresa la modellazione danni realistico e nemici continuano a combattere anche dopo essere stato abbattuto, e lo sviluppo di un sistema armi pesanti. Il tema del gioco è simile a quello del West, con i signori della guerra e bande criminali. Nel video di presentazione è stata confermata l'esistenza di nuove razze aliene.
Mass Effect 2 include anche una rigenerazione della salute automatica, invece di dover utilizzare Medigel come nel primo gioco, questo sarà usato solo per curare o far rivivere i tuoi compagni di squadra. Inoltre, il sistema di surriscaldamento di armi è stato sostituito da munizioni termica che funzionano come dissipatori di calore. Questo sistema è funzionalmente identico a altra terza persona sparatutto sistemi munizioni, ma invece di avere diversi tipi di munizioni per varie armi, munizioni termica stivali sono universali per tutte le armi.
Rappresentazione di facce facciali di Mass Effect 2 è più dettagliata non solo graficamente, ma tecnicamente. In Mass Effect, il comandante Shepard aveva solo 20 animazioni, mentre in Mass Effect 2, il